在肿瘤治疗的宏大叙事中，我们似乎正处于一个前所未有的黄金时代。随着二代测序技术（Next-Generation Sequencing, NGS）的普及，肿瘤不再仅仅被视为器官的疾病，而被重新定义为基因组错误的集合。这种范式的转变带来了一个诱人的承诺：只要我们能解读肿瘤的基因密码，就能找到那把解锁治愈之门的钥匙。这就是精准肿瘤学（Precision Oncology）的核心愿景。
然而，当我们走出严格控制条件的临床试验，步入纷繁复杂的真实世界，这个美好的承诺兑现了多少？仅仅找到基因突变，是否等同于患者能够获得生存获益？那些昂贵的、覆盖数百个基因的全面基因组分析（Comprehensive Genomic Profiling, CGP），究竟是救命的稻草，还是仅仅增加了一份写满“未知”的报告？1月6日，《Nature Medicine》的研究报道“Real-world clinical utility of comprehensive genomic profiling in advanced solid tumors”，为我们提供了一份冷静而深刻的答卷。这项研究基于超过5万名患者的庞大数据库，以前所未有的颗粒度，剖析了精准医疗在现实落地时面临的巨大鸿沟与微光。要理解这项研究的分量，先来看看其数据来源的独特性。与传统的临床试验不同，临床试验通常有着严格的准入标准，剔除了许多身体状况不佳或合并症复杂的患者，因此其结果往往代表了“理想状态”下的疗效。而这项研究的数据来源于日本的“癌症基因组医疗与先进治疗中心”（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, C-CAT）。这是一个国家级的临床基因组数据库。自2019年6月起，日本在国民健康保险体系下批准了CGP检测，几乎所有接受检测的患者数据都被汇集于此。本研究纳入了2019年6月至2024年6月期间，共计54,185名晚期实体瘤患者。这些患者覆盖了81种常见及罕见的肿瘤类型，均接受了名为FoundationOne CDx（F1CDx）的靶向测序面板检测，该面板覆盖了324个癌症相关基因。如此大规模、全覆盖、且与临床预后数据高度关联的真实世界数据集，在全球范围内都极为罕见。它就像一块“罗塞塔石碑”，帮助研究人员破译基因型与表型、检测与治疗之间复杂的对应关系。研究人员面临的第一个问题是：在这个庞大的群体中，我们究竟能发现多少有临床意义的基因变异？处于金字塔顶端的是A级证据（Level A）。这意味着该基因变异已经有对应的获批药物——要么是日本药品医疗器械局（PMDA）批准的，要么是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的。紧随其后的是B级证据（Level B），指那些虽然尚未获批，但已有权威专家共识或强有力的临床研究数据支持其预测治疗反应的变异。再往下则是C级（其他癌种批准）、D级（个案报道）和E级（临床前研究）。数据显示，在54,185名患者中，16.6%的患者携带A级证据的基因变异。这是一个相当可观的数字，意味着每6个晚期癌症患者中，就有1人从理论上已经拥有了获批的靶向治疗方案。如果我们把范围放宽到B级证据，这一比例还会增加8.1%。而完全没有任何证据等级变异（即基因检测未发现任何潜在可靶向位点）的患者，仅占9.8%。那么，这些证据等级是否真的转化为了生存获益？生存分析给出了肯定的答案。数据表明，携带A级证据变异（无论是已获批还是未获批药物）的患者，其中位总生存期（Median Overall Survival）分别为16.4个月和14.5个月，显著优于那些仅携带C-E级变异的患者（12.2个月）。这一结果有力地反驳了“基因检测无用论”。它证明了，系统性地识别高证据等级的基因变异，并在临床上据此进行分层，本身就具有显著的预后分层价值。尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）、子宫内膜癌和胆道癌中，A级变异携带者的生存优势尤为明显。然而，理论上的“可治疗”，距离患者真正“接受治疗”，中间还隔着一道巨大的鸿沟。这是整项研究中最令人深思，甚至可以说略显“残酷”的数据。虽然研究发现，高达72.7%的患者都检出了具有一定临床证据（A-D级）的可行动基因变异，但当我们追踪这些患者在检测后的实际治疗路径时，情况却急转直下。在拥有详细治疗信息的15,436名患者中，研究人员估算，最终能够接受CGP指导下的基因生物标志物相关疗法（Genomic biomarker-linked therapies）的患者比例，仅为8.0%。请注意这个巨大的落差：从72.7%的潜在可能性，跌落到8.0%的实际执行率。这不仅仅是一个数字的缩减，更是无数个在希望与失望中挣扎的患者家庭的缩影。为什么会这样？是什么阻碍了精准医疗的落地？首先是药物的可及性与审批滞后。在A级证据变异中，有相当一部分对应的药物在检测时尚未在日本获批（即所谓的“Level A unapproved”）。数据细分显示，对于已获批适应症的变异，治疗转化率相对较高；但对于那些在国外获批国内未批，或者处于临床试验阶段的药物，获取难度呈指数级上升。其次是患者的身体状况。这是一群晚期实体瘤患者，许多人在接受CGP检测时，已经经历了多线治疗的失败。数据分析显示，高龄、较差的体能状态（ECOG PS评分高）、以及并发双重癌症，都是阻碍患者接受新疗法的显著负面因素。很多时候，当检测报告出来时，患者的身体已经无法承受新的治疗，或者已经离世。第三是临床试验的地域限制。对于尚无上市药物的靶点，参加临床试验是主要途径。但数据显示，临床试验资源的分布极不均衡，这直接限制了部分患者的入组机会。不过，在冷峻的现实中，我们也看到了积极的趋势。研究人员观察到，随着时间的推移，接受CGP指导治疗的患者比例正在稳步上升——从2019-2020年的5.5%，几乎翻倍增长到了2023-2024年的10.0%。这一增长主要得益于新药的加速审批和更多基因相关疗法纳入医保。这表明，虽然起步艰难，但精准医疗的生态系统正在逐步完善。如果我们把目光聚焦到具体的癌种上，会发现精准医疗的阳光并非均匀地洒在每一片土地上。癌种之间的异质性（Heterogeneity）在CGP的效用上体现得淋漓尽致。在某些癌种中，CGP几乎已经成为不可或缺的诊疗工具。例如，甲状腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。在甲状腺癌中，由于BRAF突变、RET融合等靶点的存在，且针对性药物疗效显著，超过20%的患者能够通过CGP找到并接受相应的靶向治疗。在肺癌领域，EGFR、ALK、ROS1、MET等靶点的百花齐放，使得基因检测指导下的治疗成为常态。然而，在光谱的另一端，是胰腺癌和肝癌。在这两个被称为“癌中之王”的领域，尽管CGP也能检出不少变异（如胰腺癌中高频的KRAS突变），但由于长期以来缺乏有效的靶向药物（KRAS抑制剂虽有突破但覆盖面仍有限），能够接受CGP指导治疗的患者比例惨淡地维持在2%以下。这揭示了一个深刻的道理：基因检测的价值，并不完全取决于检测技术的先进程度，更取决于下游药物研发的厚度。对于胰腺癌等难治性肿瘤，我们缺的不是发现突变的眼睛，而是打击突变的武器。此外，研究还发现了一个有趣的现象：对于原发灶不明癌（CUP），CGP显示出了独特的价值。由于无法确定原发组织，传统治疗往往束手无策，而CGP通过寻找“不限癌种”（Tumor-Agnostic）的靶点，为这部分患者提供了宝贵的治疗线索。在精准肿瘤学中，肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）是一个备受争议的生物标志物。TMB反映了肿瘤基因组中突变的总量，理论上，突变越多，产生的新抗原（Neoantigens）就越多，免疫系统识别并攻击肿瘤的可能性就越大，免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的效果就应该越好。基于KEYNOTE-158研究的结果，FDA批准了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于治疗TMB-H（定义为TMB ≥10 mutations/Mb）的实体瘤患者。这让TMB ≥10成为了一个通用的临床门槛。但是，这个门槛真的精准吗？本研究利用大规模真实世界数据，对这一标准提出了强有力的挑战。研究人员发现，当使用≥10 mut/Mb作为标准时，并不是所有癌种的患者都能从免疫治疗中获益。更具突破性的发现是，研究人员通过精细的分层分析提出，TMB ≥20 mut/Mb可能是一个更佳的预测指标。数据显示，在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，那些TMB ≥20的患者，其客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）均显著优于TMB介于10到20之间的患者。事实上，TMB介于10到20之间的患者，其治疗预后甚至与TMB-Low（<10 mut/Mb）的患者没有显著差异。这一发现提示我们，目前的TMB-H定义可能过于宽泛，导致部分TMB“中等偏高”的患者接受了昂贵但可能无效的免疫治疗。这一结论在泛癌种分析中得到了验证，无论患者是否合并微卫星高度不稳定（MSI-H），TMB ≥20都能更准确地预测免疫治疗的生存获益。这为未来修订TMB的临床截断值提供了重要的真实世界证据。在大数据的洪流中，总有一些例外能让我们对疾病的生物学本质有更深的理解。本研究中，乳房外Paget病（Extramammary Paget’s Disease, EMPD）就是这样一个令人困惑的“例外”。EMPD是一种罕见的皮肤恶性肿瘤。基因组分析显示，EMPD患者中TMB-H的比例相当高，且经常伴随MSI-H。按照常规逻辑，这应该是免疫治疗的绝佳战场。然而，现实却给了临床医生一记重击。数据显示，尽管EMPD患者拥有高TMB和MSI-H特征，但他们对帕博利珠单抗表现出极度的耐药性。在接受治疗的TMB-H EMPD患者中，居然没有一例观察到客观缓解，所有的患者都经历了疾病进展（PD）。更糟糕的是，TMB-H的EMPD患者预后甚至比TMB-L的患者更差。为什么基因层面的“热”肿瘤，在临床上却表现得如此“冷”？研究人员推测，这可能与EMPD独特的肿瘤微环境有关。此前的研究表明，EMPD组织中富集了大量的调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs），这种细胞能够强力抑制免疫反应。也就是说，尽管肿瘤细胞表面可能充满了新抗原（由高TMB产生），但周围的免疫抑制微环境就像一层厚厚的防火墙，阻断了免疫细胞的攻击。这一发现不仅是对临床实践的直接警示，对于EMPD患者，即便看到TMB-H报告也要慎用免疫治疗，更是对“唯基因论”的一次修正。它提醒我们，肿瘤的治疗反应是基因组特征与免疫微环境复杂互动的产物，单一维度的生物标志物往往存在盲区。在临床实践中，免疫组化（IHC）或聚合酶链反应（PCR）通常作为一线检测手段（即non-CGP CDx）。那么，既然已经有了这些便宜、快速的检测，为什么还要做昂贵的CGP？本研究通过对比CGP与传统检测的一致性，揭示了CGP作为“救援性检测”的巨大价值。数据表明，虽然两者在大多数情况下结果一致，但在关键时刻，CGP展现出了更高的灵敏度。例如，有11.2%的患者，其A级基因变异仅被CGP检出，而传统检测结果为阴性。这在非小细胞肺癌的ALK融合检测中尤为典型。研究中记录了3名患者，他们的标准伴随诊断（如IHC或PCR）显示ALK融合阴性，如果止步于此，他们将失去接受靶向治疗的机会。然而，后续的CGP检测捕捉到了被遗漏的ALK融合信号。更重要的是，这些患者在接受ALK抑制剂（如阿来替尼、布格替尼）治疗后，都达到了部分缓解（PR）。类似的情况也发生在乳腺癌和胃癌的ERBB2（HER2）扩增检测中。部分传统检测判定为HER2低表达或阴性的患者，通过CGP确认了基因扩增，并最终从抗HER2疗法（如DS-8201等ADC药物）中获益。这些真实的病例有力地证明，对于传统检测阴性但临床高度怀疑，或处于治疗绝境的患者，CGP能够通过更广泛的覆盖和更深度的测序，捕捉到那些因为技术局限性（如罕见的融合断点、复杂的基因变异形式）而被漏掉的治疗靶点。这不仅是数据的补充，更是生命的挽救。除了常见靶点，CGP在罕见靶点的发现上具有天然优势。NTRK基因融合是著名的“钻石突变”，发生率极低但对TRK抑制剂（如恩曲替尼、拉罗替尼）反应极好。研究共鉴定出109名携带NTRK融合的患者。有趣的是，不同类型的融合伴侣对药物的反应似乎存在差异。以ETV6-NTRK3融合为例，这类患者对TRK抑制剂的客观缓解率高达88.9%，显著高于其他类型的NTRK融合（45.0%）。这再次体现了真实世界大数据的威力——在小样本的临床试验中，很难观察到这种亚型层面的疗效差异。通过对这些罕见变异的精细刻画，医生在面对同样是NTRK融合的患者时，可以对其预后有更精准的预判。这项基于5万名患者的真实世界研究，并没有给我们描绘一个完美无缺的精准医疗乌托邦。相反，它诚实地展示了当前的局限：虽然我们发现潜在靶点的能力已经很强（72.7%），但将其转化为实际治疗的能力仍然薄弱（8.0%）；虽然TMB是一个有力的工具，但它并非放之四海而皆准的神器。但也正是这些“不完美”，指明了未来的方向。这8%的治疗率并非终点，而是一个正在攀升的起点。它呼吁监管机构加速新药审批，呼吁药企开发针对难治突变的新药，呼吁临床医生更巧妙地结合基因组学与免疫学特征来制定方案。精准医疗不仅仅是关于基因（Genes），更是关于药物（Drugs）、关于数据（Data），最终是关于一个个具体的人（Patients）。在这条漫长而曲折的道路上，每一个真实世界的数据点，都是照亮迷雾的一束微光。
来源：生物探索
声明：推送稿件文字、图片及视频均来自网络及各大主流媒体。版权归原作者所有。如出现版权问题，请在后台联系我们。
